Sidney Prescott, üniversite hayatına adım atarken geçmişte yaşadığı travmatik olayları geride bırakmayı ve yeni bir başlangıç yapmayı umut ediyordu. Ancak hayatının en karanlık anıları, beklenmedik bir şekilde yeniden karşısına çıkar. Taklitçi bir katil, Sidney’in yaşadığı korkunç cinayetler dizisini devam ettirerek, bu kez üniversite kampüsünü kanlı bir oyun sahasına dönüştürmeye başlar. Her adımda zekice planlanmış, soğukkanlı bir şekilde işlenen cinayetler, Sidney ve çevresindekiler için geçmişin hayaletlerini tekrar diriltir.

Bu sırada hırslı haber muhabiri Gale Weathers, Sidney’in hikayesini takip etmekte kararlıdır. Gale, bu yeni cinayetlerin yalnızca şöhretine katkı sağlayacak bir haber olmadığını, aynı zamanda hayatta kalmak için kendi zekasını kullanması gereken bir mücadele olduğunu fark eder. Gale’in yanında, geçmişteki olaylarda da Sidney’in yanında yer alan cesur ama biraz sakar polis memuru Dewey vardır. Dewey, hem Sidney’i hem de kampüsteki öğrencileri korumaya çalışırken, bu ölümcül oyunun bir parçası olmaktan kaçamaz.

Sidney ve hayatta kalan diğer “Scream” kazazedeleri, bir kez daha bir araya gelir. Ancak bu kez her şey çok daha karmaşıktır. Katilin zekası, onları birbirlerine olan güvenlerini sorgulamaya iter. Kimse güvende değildir, kimse masum görünüşlerin ardındaki gerçekleri bilemez. Her köşe başında bir tuzak, her konuşmada bir ipucu saklıdır. Katilin kim olduğunu ortaya çıkarmak ve bir sonraki kurban olmaktan kaçınmak, yalnızca birlikte hareket ederek başarabilecekleri bir sınavdır.

Zaman daralırken, Sidney kendi geçmişiyle yüzleşmek ve bu taklitçinin oyununu sona erdirmek zorundadır. Ancak bu kez, yalnızca hayatta kalmak için değil, aynı zamanda sonsuza dek bu kâbustan kurtulmak için mücadele edecektir. Kimin kurban, kimin suçlu olduğu belli olmayan bu zekice kurgulanmış hikaye, izleyenleri bir kez daha şüphe ve gerilim dolu bir dünyaya davet ediyor.