D.S.O. ajanı Leon S. Kennedy, bir kez daha tehlikenin tam ortasındadır. Bu kez görevi, dünyaca ünlü biyoteknoloji uzmanı Doktor Antonio Taylor’ı kaçıranların elinden kurtarmaktır. Ancak operasyon, hiç beklenmedik bir şekilde karmaşık bir hal alır. Leon, hedefe yaklaştıkça onu engellemeye çalışan gizemli bir kadının varlığını fark eder. Kim olduğu ya da hangi amaçla hareket ettiği belli olmayan bu kadın, Leon’un her hamlesini sabote etmekte ve görevini başarısızlığa uğratmaya çalışmaktadır. Leon, hem düşmanlarından kurtulmaya hem de bu gizemli kadının planlarını açığa çıkarmaya çalışırken, kendini ölümcül bir kovalamacanın içinde bulur.

Aynı anda, San Francisco’da başka bir kâbus baş göstermiştir. B.S.A.A.’nın deneyimli ajanı Chris Redfield, şehrin dört bir yanında yayılan ani ve nedeni belirlenemeyen bir zombi salgınını araştırmakla görevlendirilmiştir. Kurbanların sayısı hızla artarken, Chris ve ekibi olayın kaynağını bulmak için zamana karşı yarışmaktadır. Ancak salgının ardındaki gerçek, ilk başta düşündüklerinden çok daha karanlıktır.

Chris, araştırmalarını derinleştirdikçe, enfekte olan kişilerin ortak bir özelliğe sahip olduğunu keşfeder: Hepsi yakın zamanda Alcatraz Adası’nı ziyaret etmiştir. Bu ipucu, onları belirsizliğin ortasına, kimsenin sağ çıkamadığı bir yere götürür. Efsanevi hapishane adası, yalnızca tarihsel bir simge değil, aynı zamanda ölümcül bir sırra ev sahipliği yapmaktadır.

Leon kendi mücadelesini verirken, Chris ve ekibi, Alcatraz’ın karanlık dehlizlerinde hayatta kalmak için ölümle dans etmek zorundadır. Ada, yalnızca zombilerle değil, aynı zamanda çok daha zeki ve acımasız bir tehditle doludur.

Leon ve Chris’in yolları kaçınılmaz olarak kesişecektir. İki ajanın karşılaştığı zorluklar, onları bir kez daha hayatta kalmak ve insanlığı korumak için omuz omuza mücadele etmeye zorlayacaktır. Ancak bu kez, yalnızca fiziksel bir savaş vermeyeceklerdir. Gizemler, ihanetler ve geçmişin karanlık sırları açığa çıktıkça, ikili hem kendi içlerindeki korkularla yüzleşecek hem de yeni düşmanlarına karşı sınırlarını zorlayacaktır.

Alcatraz Adası’nda karşılaştıkları şey, şimdiye kadar gördüklerinden çok daha ölümcül bir tehdidi temsil etmektedir. İnsanlığın kaderi, Leon ve Chris’in bu kabusun merkezine inip gerçeği ortaya çıkarma cesaretine bağlıdır.