Selene ile insan-Lycan melezi sevgilisi Michael'ın, vampirlerin atası Marcus'u ortadan kaldırmasının üzerinden 12 yıl geçmiştir. Bu süre zarfında, insanlar hem vampirlerin hem de Lycanların varlığından haberdar olmuş ve her iki türe karşı bir soykırım başlatmıştır. Selene, on yıldan fazla bir süre sonra Antigen adlı gizli bir laboratuarda uyanır ve kendini tutsak bulur.

Antigen, vampirleri ve Lycan'ları yaratan virüse karşı bir aşı geliştirmek için çalışan güçlü bir biyoteknoloji şirketidir. Selene, Michael'ın öldüğü haberini alsa da, dondurulmuş halde geçirdiği süre boyunca Michael'dan olan kızı Eve'i doğurduğunu öğrenmek onu bir nebze teselli eder. Kendi ve çocuğu için bir sığınak ararken, Selene, bir zamanlar gururlu olan türdeşlerinin neredeyse soyunun tükenmekte olduğu, sağ kalanların ise yeraltına çekildiği bir dünyada bulur kendisini.