Napoli'nin Sırrı, Adriana adındaki bir kadının, beklenmedik bir aşk ve çözülmesi gereken gizemli bir suç arasında sıkışıp kaldığı gerilim dolu bir hikayeyi konu alır. Napoli’de bir partiye katılan Adriana, burada özgüveni yüksek ve çekici bir adam olan Andrea ile tanışır. Gecenin sonunda Andrea’yla tutkulu bir gece geçiren Adriana, onun hayatının aşkı olabileceğini düşünür ve her şeyin güzel olacağını hayal eder. Ancak Andrea’nın sonraki buluşmaya gelmemesi, genç kadını büyük bir hayal kırıklığına uğratır.

Adriana, bu beklenmedik hayal kırıklığının etkisindeyken, otopsi yapmak üzere işine geri döner ve burada kendisini daha da karmaşık bir durumun ortasında bulur. İncelediği bir cesedin, şüpheli bir cinayete kurban gitmiş olduğunu fark eden Adriana, bu cesedin Andrea’ya ait olduğunu öğrenince hayatı altüst olur. Artık bir cinayetin ortasında kalan Adriana, bu gizemli sırrı çözmeye çalışırken kendi güvenliği ve ruhsal dengesi ile de mücadele etmek zorunda kalır.

Film, hem gerilim hem de romantizm unsurlarını harmanlayarak, Adriana’nın aşk ve suç arasında kalışını, Napoli’nin büyüleyici ve karanlık sokaklarında geçen bir hikaye üzerinden anlatıyor.