Üç deneyimli ismin yolları, tarihin en büyük biyoterör saldırılarından birini durdurmak için kesişir. BSAA'nın efsanevi ajanı Chris Redfield, biyoterörizme karşı sayısız operasyonda yer almış ve hayatını bu mücadeleye adamıştır. Sahip olduğu savaş tecrübesi ve kararlılığı, onu insanlığı tehdit eden her türlü tehlikeye karşı koymaya itmiştir. Ancak bu sefer karşısındaki tehdit, sıradan bir operasyonun ötesindedir.

New York’u hedef alan ölümcül bir virüs saldırısını durdurmak için görevlendirilen Chris, Alexander Institute of Biotechnology’den gönderilen hükümet temsilcisi Leon S. Kennedy ve ünlü virolog Profesör Rebecca Chambers ile güçlerini birleştirir. Leon, geçmişte karşılaştığı biyoterör saldırılarında gösterdiği beceri ve cesaretle tanınmaktadır. Rebecca ise bilimsel zekası ve virüslerin yapısını çözmedeki yeteneği ile ekibin beyni olarak öne çıkar.

New York’a geldiklerinde, karşılarında yalnızca ölümcül bir virüs tehdidini değil, bu korkunç planı gerçekleştirmeye kararlı olan acımasız ölüm tacirlerini bulurlar. Saldırının arkasındaki örgüt, virüsü kontrol altına alarak kaosu kendi çıkarları doğrultusunda kullanmayı amaçlamaktadır. Şehrin sokaklarında panik dalga dalga yayılırken, zaman hızla tükenmektedir.

Chris, Leon ve Rebecca, bir yandan virüsün yayılmasını durdurmak için stratejiler geliştirirken, diğer yandan saldırının arkasındaki gölgeleri bulmak zorundadır. Araştırmaları derinleştikçe, ölüm tacirlerinin yalnızca terör yaratmakla kalmadığı, aynı zamanda virüsü daha da ölümcül hale getirmek için korkunç deneyler gerçekleştirdiği ortaya çıkar.

Rebecca, laboratuvarında gece gündüz çalışarak virüsün yapısını çözmeye çalışırken, Chris ve Leon da şehrin karanlık noktalarında örgütün izini sürerler. Ancak her köşe başında ölüm pusudadır. Zombiler ve mutant yaratıklar, şehrin sokaklarını cehenneme çevirmiştir.

Leon ve Chris’in aksiyon dolu operasyonları ve Rebecca’nın bilimsel zekası bir araya geldiğinde, yalnızca virüsü durdurmak için değil, aynı zamanda bu saldırıyı sonsuza dek durduracak bir çözüm bulmak için mücadele ederler. Fakat her adımda karşılarına çıkan ihanetler, onların kararlılığını daha da güçlendirir.

Zaman daralmakta, virüsün yayılması hızlanmakta ve düşmanlar hiç olmadığı kadar acımasızca saldırmaktadır. Şehrin kaderi, bu üç kahramanın dayanıklılığına, zekasına ve iş birliğine bağlıdır. Ancak son darbe vurulmadan önce her biri kendi sınırlarını aşmak zorunda kalacaktır.